Ottimizzazione della sicurezza degli anticorpi

Nature Reviews Clinical Oncology (2023)Citare questo articolo

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Negli ultimi 5 anni, i miglioramenti nella progettazione dei coniugati anticorpo-farmaco (ADC) hanno consentito importanti progressi che hanno rimodellato il trattamento di diversi tumori solidi in stadio avanzato. Considerando la logica alla base della progettazione degli ADC, che è quella di ottenere la somministrazione mirata di molecole citotossiche collegandole ad anticorpi mirati ad antigeni specifici del tumore, ci si aspetterebbe che gli ADC siano meno tossici della chemioterapia convenzionale. Tuttavia, la maggior parte degli ADC sono ancora gravati da tossicità fuori bersaglio che assomigliano a quelle del carico utile citotossico, nonché da tossicità sul bersaglio e da altri effetti avversi poco conosciuti e potenzialmente pericolosi per la vita. Data la rapida espansione delle indicazioni cliniche degli ADC, compreso l’uso in contesti curativi e in varie combinazioni, sono in corso ampi sforzi per migliorarne la sicurezza. Gli approcci attualmente perseguiti includono studi clinici che ottimizzano la dose e il programma di trattamento, modifiche di ciascun componente dell'ADC, identificazione di biomarcatori predittivi di tossicità e sviluppo di strumenti diagnostici innovativi. In questa revisione, descriviamo i determinanti della tossicità degli ADC nei pazienti con tumori solidi, evidenziando le strategie chiave che dovrebbero migliorare la tollerabilità e consentire miglioramenti negli esiti del trattamento dei pazienti con tumori in stadio avanzato e di quelli con tumori in stadio iniziale negli anni venire.

Le indicazioni per l’uso dei coniugati farmaco-anticorpo (ADC) sono in rapida espansione, con uno sviluppo che si sposta progressivamente dallo stadio avanzato a quello iniziale e dalla monoterapia alle strategie di combinazione.

Nonostante siano stati progettati con la logica di espandere gli indici terapeutici delle chemioterapie convenzionali, la maggior parte degli ADC hanno un profilo di tossicità simile a quello del loro carico utile citotossico.

Con alcuni ADC si possono osservare anche tossicità non convenzionali e potenzialmente pericolose per la vita, che richiedono una maggiore comprensione di questi eventi e l'ottimizzazione delle pratiche diagnostiche e gestionali.

Sono in corso molteplici strategie di modificazione farmacologica nel tentativo di migliorare la tollerabilità degli ADC, comprese le alterazioni molecolari della porzione anticorpale, del linker e/o del carico utile citotossico.

L’esplorazione di dosi diverse nell’ambito di studi randomizzati e lo studio di strategie di dosaggio adattate alla risposta potrebbero consentire un uso ottimizzato degli ADC, che potrebbe massimizzare il loro valore terapeutico per ciascuna indicazione.

Sono attualmente in corso ampi sforzi per identificare biomarcatori di tossicità nei pazienti che ricevono ADC e per sviluppare strumenti diagnostici che consentano l'anticipazione e/o la rilevazione precoce delle tossicità.

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