Sviluppo di un anticorpo bispecifico contro il PD

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 18011 (2022) Citare questo articolo

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Il ligando di morte programmato 1 (PD-L1) e l'immunorecettore delle cellule T con domini Ig e ITIM (TIGIT) sono due potenziali bersagli per l'immunoterapia antitumorale, i primi studi clinici hanno dimostrato che la terapia combinata di anti-PD-L1 e anti-TIGIT aveva un'efficacia sinergica sia in termini di tasso di risposta globale (ORR) che di sopravvivenza globale (OS). È razionale costruire anticorpi bispecifici mirati a PD-L1 e TIGIT, oltre a mantenere l'efficacia della terapia di combinazione, gli anticorpi bispecifici (BsAbs) possono fornire un nuovo meccanismo d'azione, come il collegamento tra le cellule tumorali e le cellule T/NK. Qui, abbiamo sviluppato un anticorpo bispecifico di tipo IgG1 con citotossicità ottimale. In questo studio, abbiamo studiato a fondo 16 formati IgG-VHH con orientamenti e lunghezze del linker variabili, i risultati hanno dimostrato che il linker (G4S)2 non solo separava correttamente due domini di legame, ma aveva anche la resa proteica più elevata. Inoltre, l’orientamento VHH-HC ha mantenuto perfettamente l’attività di legame e citotossicità del dominio variabile della catena pesante dell’anticorpo solo catena pesante (VHH) e dell’immunoglobulina G (IgG). Dopo il trattamento con BiPT-23, la crescita del tumore è stata significativamente soppressa in vivo, con più linfociti T citotossici (CTL) e infiltrazione di cellule natural killer (NK) e deplezione selettiva delle cellule T regolatorie (Tregs). BiPT-23 rappresenta una nuova immunoterapia progettata per prevenire l’iperprogressione del cancro con il blocco PD-1 e cellule tumorali PD-L1+ preferenzialmente uccise e Treg TIGIT+ ma mantenuto cellule immunitarie CD11b+F4/80+ all’interno del microambiente tumorale (TME).

Negli ultimi due decenni, gli anticorpi bispecifici hanno offerto enormi opportunità per il trattamento del deficit di coagulazione1 e del cancro2,3,4. Dal 1997 al 2020 sono stati condotti 272 studi clinici su anticorpi bispecifici, gli BsAb possedevano centinaia di formati5 e circa sei meccanismi d'azione6, a seconda del meccanismo d'azione (MOA), dovrebbero essere adottati formati diversi. Tuttavia, non tutti i formati sono adatti alla produzione industriale, è stato dimostrato che IgG-like e BiTE possiedono una buona sviluppabilità e sono protetti da brevetto7. Dalla scoperta di VHH nel 19938, VHH ha ricevuto molta attenzione da parte degli istituti accademici e delle aziende biotecnologiche. L’approvazione di Caplacizumab da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2019 ha dato impulso a VHH9. A causa delle sue piccole dimensioni (15 kDa), è conveniente costruire anticorpi bispecifici con VHH.

Tra tutti gli studi clinici, il 17,28% prevedeva un doppio blocco del checkpoint10. Gli inibitori del checkpoint immunitario avevano il potenziale di ridefinire l’immunoterapia contro il cancro. Recentemente, si è scoperto che l'immunoglobulina delle cellule T e il dominio ITIM (TIGIT) sono co-espressi con PD-1 sui linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL)11 e la combinazione del blocco PD-L1/PD-1 con anti-TIGIT ha mostrato risultati superiori ORR e OS rispetto al singolo agente PD-L1/PD-1 in pazienti affetti da cancro PD-L1 positivi (punteggio della proporzione del tumore [TPS] ≥ 1%)12. Esistono diversi anticorpi bispecifici in fase di sviluppo clinico in Cina mirati a PD-L1 e TIGIT13,14, tuttavia, nessuno di essi è stato ottimizzato per indurre citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) e fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP).

Nei tumori, PD-L1 è espresso sia sulle cellule tumorali15 che sulle cellule immunitarie16, e i dati preclinici hanno rivelato che l'Fc funzionale potrebbe potenziare l'attività antitumorale degli anticorpi PD-L1 attraverso l'ADCC contro le cellule mieloidi immunosoppressive positive a PD-L117 e cellule tumorali18. Diversi anticorpi PD-L1 approvati o in studi clinici sono anticorpi monoclonali IgG1 con funzione effettrice19. Recentemente, i ricercatori hanno sviluppato un anticorpo monoclonale (mAb) anti-TIGIT, T4, che ha causato una significativa riduzione della frequenza delle cellule T regolatorie intratumorali e ha attivato ulteriori risposte antitumorali delle cellule T CD8+20. La successiva ingegneria dell'Fc per migliorare la capacità di coinvolgimento dell'FcγR ha ulteriormente migliorato l'efficacia antitumorale20. Inoltre, l'interazione con FcγR sulle APC potrebbe migliorare le risposte delle cellule T antigene-specifiche per anti-TIGIT21. In sintesi, l’interazione Fc-FcγR per i blocchi PD-L1 e TIGIT non solo ha aiutato NK a esaurire le cellule tumorali e le Treg, ma ha anche rafforzato la comunicazione incrociata tra le cellule T e le cellule presentanti l’antigene (APC).