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Nov 05, 2023

Un inibitore TMPRSS2 agisce come una padella

Natura volume 605, pagine 340–348 (2022)Citare questo articolo

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La pandemia COVID-19 causata dal virus SARS-CoV-2 rimane una crisi globale di sanità pubblica. Sebbene siano in corso campagne di vaccinazione diffuse, la loro efficacia è ridotta a causa di varianti emergenti che destano preoccupazione1,2. Lo sviluppo di terapie e profilattici diretti all’ospite potrebbe limitare tale resistenza e offrire la protezione urgentemente necessaria contro le varianti preoccupanti3,4. Bersagli farmacologici interessanti per impedire l'ingresso virale includono le serina proteasi transmembrana di tipo II (TTSP) come TMPRSS2; queste proteasi fendono la proteina virale del picco per esporre il peptide di fusione all'ingresso cellulare e quindi svolgono un ruolo essenziale nel ciclo di vita del virus5,6. Qui identifichiamo e caratterizziamo un composto di piccole molecole, N-0385, che presenta una bassa potenza nanomolare e un indice di selettività superiore a 106 nell’inibire l’infezione da SARS-CoV-2 nelle cellule polmonari umane e nei colonoidi derivati ​​da donatori7. Nelle cellule Calu-3 inibisce l’ingresso delle varianti SARS-CoV-2 preoccupanti B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma) e B.1.617.2 (Delta) . In particolare, nel modello di topo transgenico ACE2 K18-umano di COVID-19 grave, abbiamo scoperto che N-0385 offre un elevato livello di beneficio profilattico e terapeutico dopo più somministrazioni o anche dopo una singola somministrazione. Insieme, i nostri risultati mostrano che la maturazione proteolitica mediata da TTSP della proteina spike è fondamentale per l’infezione da SARS-CoV-2 in vivo e suggeriscono che N-0385 fornisce un’efficace opzione di trattamento precoce contro COVID-19 e SARS-CoV-2 emergente varianti di preoccupazione.

Nel dicembre 2019, i primi casi di COVID-19 sono emersi a Wuhan, nella provincia di Hubei, in Cina, e sono stati rapidamente attribuiti all’eziologia di un nuovo β-coronavirus, SARS-CoV-28. Al 18 gennaio 2022 sono state segnalate oltre 332 milioni di infezioni da SARS-CoV-2 e 5,6 milioni di decessi9. L’approvazione e l’ampia distribuzione di numerosi vaccini altamente efficaci, insieme ad altre misure di sanità pubblica, sono state determinanti nel controllo della pandemia di COVID-19; tuttavia, nuove varianti genetiche di SARS-CoV-2 stanno emergendo e diffondendosi a un ritmo allarmante10. In particolare, l’efficacia del vaccino può essere ridotta contro alcune di queste varianti, denominate varianti problematiche (VOC), tra cui B.1.1.7, P.1, B.1.351 e B.1.617.22,11. In particolare, la recente comparsa di un nuovo COV fortemente mutato, B.1.1.5291,12, ha dimostrato che è probabile che la pandemia SARS-CoV-2 rimanga una minaccia per la salute globale nel prossimo futuro.

Scoperta di nuove classi di composti antivirali – inclusi sia antivirali ad azione diretta (DAA) che antivirali diretti verso l’ospite (HDA) – e studi intensivi in ​​cellulosa e in vivo dei loro profili antivirali come terapie mono o combinate contro l’emergente SARS-CoV-2 I COV sono fondamentali per lo sviluppo di strategie preventive e terapeutiche per combattere COVID-1913,14. Attualmente, tre antivirali sono stati approvati per uso clinico contro la SARS-CoV-2. Remdesivir è un DAA che prende di mira la RNA polimerasi virale RNA-dipendente che catalizza la sintesi dell'RNA virale15. Remdesivir viene somministrato per via endovenosa a soggetti ospedalizzati con COVID-1916. Anche altri DAA, PF-07321332 (paxlovid) e MK-4482/EIDD-2801 (molnupiravir), sono stati sviluppati come candidati clinici orali17,18. Paxlovid prende di mira la principale proteasi del coronavirus (3CLpro, nota anche come Mpro), una proteasi essenziale coinvolta nell'elaborazione delle poliproteine ​​della replicazione virale, mentre molnupiravir è un analogo ribonucleosidico che inibisce la replicazione virale17,18. In alternativa, gli HDA (chiamati anche antivirali ad azione indiretta) sono oggetto di studio e potrebbero offrire un complemento ai DAA. I COV emergenti della SARS-CoV-2 hanno meno probabilità di sviluppare resistenza agli HDA rispetto ai DAA perché, a differenza dei geni virali, i geni ospiti hanno una bassa propensione alla mutazione5,13. Camostat mesilato (Cm), ad esempio, è un inibitore della serina proteasi ad ampio spettro utilizzato per trattare la pancreatite che è stato riposizionato come candidato clinico per il trattamento di COVID-194,5,19.

 0.7) and is normalized to non-infected cells and to infected cells with 0.1% DMSO. Nine fields were sampled from each well. Nuclei stain (Hoechst 33342) was also used to quantify cell loss (owing to cytotoxicity or loss of adherence) and to verify that the changes in viral infection did not result from a decrease in cell numbers./p> 10, plots of enzyme velocity as a function of substrate concentration at several inhibitor concentrations were fitted by nonlinear regression to equations describing different models of reversible inhibition (competitive, uncompetitive, non-competitive and mixed model). The preferred model was used for Ki determination. Ki was calculated from at least three independent experiments (mean ± s.d.). The maximum concentration of compounds used for the assays was 10 µM./p>

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