Un inibitore TMPRSS2 agisce come una padella

Natura volume 605, pagine 340–348 (2022)Citare questo articolo

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La pandemia COVID-19 causata dal virus SARS-CoV-2 rimane una crisi globale di sanità pubblica. Sebbene siano in corso campagne di vaccinazione diffuse, la loro efficacia è ridotta a causa di varianti emergenti che destano preoccupazione1,2. Lo sviluppo di terapie e profilattici diretti all’ospite potrebbe limitare tale resistenza e offrire la protezione urgentemente necessaria contro le varianti preoccupanti3,4. Bersagli farmacologici interessanti per impedire l'ingresso virale includono le serina proteasi transmembrana di tipo II (TTSP) come TMPRSS2; queste proteasi fendono la proteina virale del picco per esporre il peptide di fusione all'ingresso cellulare e quindi svolgono un ruolo essenziale nel ciclo di vita del virus5,6. Qui identifichiamo e caratterizziamo un composto di piccole molecole, N-0385, che presenta una bassa potenza nanomolare e un indice di selettività superiore a 106 nell’inibire l’infezione da SARS-CoV-2 nelle cellule polmonari umane e nei colonoidi derivati ​​da donatori7. Nelle cellule Calu-3 inibisce l’ingresso delle varianti SARS-CoV-2 preoccupanti B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma) e B.1.617.2 (Delta) . In particolare, nel modello di topo transgenico ACE2 K18-umano di COVID-19 grave, abbiamo scoperto che N-0385 offre un elevato livello di beneficio profilattico e terapeutico dopo più somministrazioni o anche dopo una singola somministrazione. Insieme, i nostri risultati mostrano che la maturazione proteolitica mediata da TTSP della proteina spike è fondamentale per l’infezione da SARS-CoV-2 in vivo e suggeriscono che N-0385 fornisce un’efficace opzione di trattamento precoce contro COVID-19 e SARS-CoV-2 emergente varianti di preoccupazione.

Nel dicembre 2019, i primi casi di COVID-19 sono emersi a Wuhan, nella provincia di Hubei, in Cina, e sono stati rapidamente attribuiti all’eziologia di un nuovo β-coronavirus, SARS-CoV-28. Al 18 gennaio 2022 sono state segnalate oltre 332 milioni di infezioni da SARS-CoV-2 e 5,6 milioni di decessi9. L’approvazione e l’ampia distribuzione di numerosi vaccini altamente efficaci, insieme ad altre misure di sanità pubblica, sono state determinanti nel controllo della pandemia di COVID-19; tuttavia, nuove varianti genetiche di SARS-CoV-2 stanno emergendo e diffondendosi a un ritmo allarmante10. In particolare, l’efficacia del vaccino può essere ridotta contro alcune di queste varianti, denominate varianti problematiche (VOC), tra cui B.1.1.7, P.1, B.1.351 e B.1.617.22,11. In particolare, la recente comparsa di un nuovo COV fortemente mutato, B.1.1.5291,12, ha dimostrato che è probabile che la pandemia SARS-CoV-2 rimanga una minaccia per la salute globale nel prossimo futuro.

Scoperta di nuove classi di composti antivirali – inclusi sia antivirali ad azione diretta (DAA) che antivirali diretti verso l’ospite (HDA) – e studi intensivi in ​​cellulosa e in vivo dei loro profili antivirali come terapie mono o combinate contro l’emergente SARS-CoV-2 I COV sono fondamentali per lo sviluppo di strategie preventive e terapeutiche per combattere COVID-1913,14. Attualmente, tre antivirali sono stati approvati per uso clinico contro la SARS-CoV-2. Remdesivir è un DAA che prende di mira la RNA polimerasi virale RNA-dipendente che catalizza la sintesi dell'RNA virale15. Remdesivir viene somministrato per via endovenosa a soggetti ospedalizzati con COVID-1916. Anche altri DAA, PF-07321332 (paxlovid) e MK-4482/EIDD-2801 (molnupiravir), sono stati sviluppati come candidati clinici orali17,18. Paxlovid prende di mira la principale proteasi del coronavirus (3CLpro, nota anche come Mpro), una proteasi essenziale coinvolta nell'elaborazione delle poliproteine ​​della replicazione virale, mentre molnupiravir è un analogo ribonucleosidico che inibisce la replicazione virale17,18. In alternativa, gli HDA (chiamati anche antivirali ad azione indiretta) sono oggetto di studio e potrebbero offrire un complemento ai DAA. I COV emergenti della SARS-CoV-2 hanno meno probabilità di sviluppare resistenza agli HDA rispetto ai DAA perché, a differenza dei geni virali, i geni ospiti hanno una bassa propensione alla mutazione5,13. Camostat mesilato (Cm), ad esempio, è un inibitore della serina proteasi ad ampio spettro utilizzato per trattare la pancreatite che è stato riposizionato come candidato clinico per il trattamento di COVID-194,5,19.