I macrofagi residenti in TREM2hi proteggono il cuore settico mantenendo l'omeostasi dei cardiomiociti

Nature Metabolism volume 5, pagine 129–146 (2023) Citare questo articolo

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La cardiomiopatia indotta da sepsi (SICM) è comune nei pazienti settici con un'elevata mortalità ed è caratterizzata da una risposta immunitaria anormale. A causa dell’eterogeneità cellulare, comprendere i ruoli dei sottoinsiemi di cellule immunitarie nella SICM è stato impegnativo. Qui identifichiamo una sottopopolazione unica di macrofagi residenti nel cuore denominata CD163+RETNLA+ (Mac1), che subisce autorinnovamento durante la sepsi e può essere presa di mira per prevenire la SICM. Combinando il sequenziamento dell'RNA di singola cellula con la mappatura del destino in un modello murino di sepsi, dimostriamo che la sottopopolazione Mac1 ha firme trascrittomiche distinte arricchite nell'endocitosi e mostra un'elevata espressione di TREM2 (TREM2hi). Le cellule TREM2hi Mac1 eliminano attivamente i mitocondri disfunzionali espulsi dai cardiomiociti. La carenza di Trem2 nei macrofagi compromette la capacità di autorinnovamento della sottopopolazione Mac1 e di conseguenza si traduce in un'eliminazione difettosa dei mitocondri danneggiati, un'eccessiva risposta infiammatoria nel tessuto cardiaco, un'esacerbazione della disfunzione cardiaca e una diminuzione della sopravvivenza. In particolare, la somministrazione intrapericardica di cellule TREM2hi Mac1 previene la SICM. I nostri risultati suggeriscono che la modulazione delle cellule TREM2hi Mac1 potrebbe servire come strategia terapeutica per la SICM.

La sepsi colpisce circa 49 milioni di individui e provoca oltre 11 milioni di decessi ogni anno in tutto il mondo1,2. La maggior parte dei pazienti con sepsi presenta una funzione cardiaca aberrante, solitamente definita SICM3. In quanto importante fattore che contribuisce alla disfunzione d'organo, la SICM è caratterizzata da una frazione di eiezione ridotta (EF) ed è associata ad un'elevata mortalità nei pazienti. Da notare che nella SICM si osserva anche una disfunzione miocardica transitoriamente reversibile, suggerendo che l'omeostasi cardiaca può essere ripristinata dopo lo stress settico4,5,6; tuttavia, i meccanismi che facilitano la riabilitazione cardiaca durante la sepsi non sono stati completamente chiariti.

Le cellule immunitarie svolgono un ruolo vitale nella regolazione dell'omeostasi dei tessuti in seguito a un danno cardiaco7. Nel tessuto cardiaco, i macrofagi sono cellule immunitarie dominanti, altamente eterogenee e diversificate nel lignaggio8,9,10. Durante l'ultimo decennio, i macrofagi derivati ​​dal midollo osseo (circolanti) sono stati considerati gli unici fagociti primari, coinvolti, ad esempio, nella guarigione del tessuto cardiaco e nell'omeostasi11; tuttavia, prove emergenti indicano che i macrofagi residenti nel cuore (CRM) svolgono ruoli fondamentali nell'eliminazione delle cellule necrotiche e dei detriti, nella promozione dell'angiogenesi, nella limitazione dell'infiammazione e nel rimodellamento dei tessuti durante il processo di lesione cardiaca, che sono indipendenti dai macrofagi circolanti10,12, 13. Molto recentemente, uno studio ha dimostrato che i CRM hanno rimosso i mitocondri in decomposizione espulsi dai cardiomiociti per mantenere la salute del cuore14.

Un cuore settico ha un elevato fabbisogno energetico sotto stress, inclusa temperatura corporea elevata, ipossia, tachicardia e tempesta sistemica di citochine. In linea con questo cambiamento patologico, la disfunzione mitocondriale cardiaca è stata dimostrata in molti studi sugli animali15,16. Clinicamente, la disfunzione mitocondriale è direttamente correlata agli esiti sfavorevoli della sepsi17,18. Pertanto, il mantenimento dell'omeostasi mitocondriale cardiaca è essenziale per il recupero della SICM; tuttavia, il modo in cui le cellule immunitarie fungono da manipolatore del controllo di qualità mitocondriale nel cuore settico rimane completamente sconosciuto.

Nel presente studio, combinando il sequenziamento dell'RNA di un'unica cellula (scRNA-seq) con tecniche di mappatura del destino, abbiamo profilato i cambiamenti dinamici delle cellule immunitarie cardiache, in particolare dei macrofagi cardiaci, nel cuore settico murino. Abbiamo identificato una sottopopolazione CD163+RETNLA+ Mac1 con capacità di autorinnovamento fondamentale per supportare la funzione cardiaca in condizioni di stress settico. Analisi fenotipiche e funzionali approfondite hanno rivelato che la sottopopolazione Mac1 era caratterizzata da firme trascrittomiche endocitiche e da un'elevata espressione di TREM2. Inoltre, abbiamo osservato che la sottopopolazione di macrofagi TREM2hi eliminava attivamente i mitocondri espulsi dai cardiomiociti e quindi promuoveva l'omeostasi cardiaca nella sepsi. L'ablazione di Trem2 nei macrofagi ha compromesso la capacità di autorinnovamento delle cellule Mac1, che ha provocato l'accumulo di mitocondri disfunzionali nello spazio extracellulare del miocardio e un'esacerbazione della funzione cardiaca in seguito alla sepsi. Infine, la somministrazione intrapericardica di cellule TREM2hi Mac1 ha migliorato la funzione cardiaca e ha prevenuto la SICM. Questi risultati forniscono una prospettiva per lo sviluppo di immunoterapie mirate a TREM2 della SICM.