L'anticorpo SIRPα combinato con il virus oncolitico OH2 protegge dai tumori attivando l'immunità innata e riprogrammando il microambiente immunitario tumorale

BMC Medicine volume 20, numero articolo: 376 (2022) Citare questo articolo

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La combinazione di virus oncolitici (OV) con blocchi dei checkpoint immunitari è un punto caldo della ricerca e ha dimostrato una buona efficacia. Qui presentiamo il primo tentativo di combinare il virus oncolitico dell'herpes simplex 2 (OH2) con un anticorpo anti-SIRPα come trattamento antitumorale. I nostri risultati forniscono una visione unica della combinazione tra immunità innata e OV.

Abbiamo verificato la polarizzazione e l'attivazione di OH2 nelle cellule RAW264.7 in vitro. Successivamente, abbiamo valutato la capacità antitumorale della terapia combinata OH2 e anti-SIRPα in un modello murino portatore di tumore. RNA-seq e RNA-seq a singola cellula sono stati utilizzati per caratterizzare i cambiamenti nel microambiente tumorale.

I lisati OH2 hanno stimolato efficacemente le cellule RAW264.7 a polarizzarsi verso il fenotipo M1 ma non verso il fenotipo M2 e hanno attivato la funzione del fenotipo M1 in vitro. Nell'esperimento sulla clearance dei macrofagi, la terapia con OH2 ha indotto la polarizzazione dei macrofagi M1 e ha partecipato alla risposta immunitaria antitumorale in un modello murino portatore di tumore. Il trattamento con una combinazione di OH2 e anti-SIRPα ha inibito efficacemente la crescita del tumore e prolungato significativamente il tempo di sopravvivenza dei topi, e questo risultato era più evidente nel modello murino con un volume tumorale maggiore all’inizio del trattamento. Questi risultati suggeriscono che la terapia di combinazione può rimodellare più profondamente la TME e attivare risposte immunitarie innate e adattive più forti.

I nostri dati supportano la fattibilità della terapia con virus oncolitico in combinazione con anticorpi anti-SIRPα e suggeriscono una nuova strategia per la terapia con virus oncolitico.

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L’uso dei virus per la terapia del cancro è iniziato più di un secolo fa. Con lo sviluppo dell’ingegneria genetica e i progressi nella comprensione del meccanismo d’azione dei virus, i virus oncolitici (OV) possono diventare una piattaforma terapeutica ideale. Un numero crescente di studi ha dimostrato che l’effetto letale degli OV sulle cellule tumorali non avviene solo attraverso l’attività citolitica diretta, ma coinvolge anche una complessa modalità regolatoria che combina molteplici meccanismi [1]. Questi meccanismi includono la regolazione dei cambiamenti nel micro e macroambiente tumorale, risposte immunitarie specifiche mediate dalle cellule T CD8+ e risposte immunitarie cellulari immunitarie innate [2,3,4]. Nonostante i loro molteplici meccanismi di attività terapeutica, molti studi preclinici e clinici hanno dimostrato che la maggior parte dei virus oncolitici, sia armati che non armati, mostrano un’efficacia limitata come monoterapie [5, 6]. La capacità dei virus oncolitici di modificare il microambiente tumorale (TME) e di alterare immunologicamente i tumori “freddi” suggerisce che una combinazione di virus oncolitici con altre terapie, come l’immunoterapia o la chemioterapia, può ottenere risultati terapeutici migliori [7, 8].

Allo stato attuale, la combinazione di OV e blocco del checkpoint immunitario (ICB) è un punto caldo della ricerca e ha mostrato una buona efficacia in alcuni studi clinici [9]. Tuttavia, la combinazione di OV e immunoterapia si concentra principalmente sulla regolazione delle cellule T e ci sono pochi studi sul suo effetto sull’immunità innata. Gli OV promuovono la morte cellulare immunogenica (ICD) durante la lisi cellulare, reclutando e attivando così cellule immunitarie innate come macrofagi e cellule dendritiche attraverso il rilascio di modelli molecolari associati al danno (DAMP) e modelli molecolari associati al patogeno (PAMP) e promuovendo ulteriormente la attivazione delle cellule T tumore-specifiche nella TME [4, 10]. Pertanto, si prevede che l'attivazione delle cellule mieloidi per attivare l'uccisione del tumore e migliorare la presentazione dell'antigene per attivare la funzione immunitaria endogena fornisca spunti unici per la terapia antitumorale.

I macrofagi sono una classe di cellule immunitarie altamente plastiche con una varietà di funzioni che di solito sono divise in macrofagi M1 attivati ​​classicamente e macrofagi M2 in base al loro stato di polarizzazione [11]. I macrofagi M1 promuovono la risposta infiammatoria Th1 attraverso il rilascio di citochine infiammatorie e migliorano ulteriormente la risposta delle cellule T attraverso la sovraregolazione della presentazione dell'antigene e dell'espressione di molecole costimolatorie [11, 12]. Pertanto, i macrofagi M1 possono essere coinvolti nell'immunità antitumorale nel microambiente tumorale. I macrofagi M2 sono generalmente associati all'inibizione dell'immunità antitumorale endogena. Ridurre il numero di macrofagi M2 e aumentare il numero di macrofagi M1 sono prerequisiti importanti per il successo della terapia tumorale. Inoltre, la funzione fagocitica dei macrofagi è regolata dall’asse antifagocitario CD47-SIRPα [13]. CD47 inibisce la fagocitosi dei macrofagi attraverso un'elevata espressione sulle cellule tumorali [13, 14]. L'antifagocitosi dell'asse CD47-SIRPα può essere bloccata dagli anticorpi, aumentando così la fagocitosi dei macrofagi. Uno studio recente ha dimostrato che il blocco della SIRPα sui macrofagi può effettivamente attivare la capacità antitumorale dei macrofagi [15].