Mirare a TBK1 per superare la resistenza all’immunoterapia antitumorale

Natura volume 615, pagine 158–167 (2023) Citare questo articolo

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Nonostante il successo del blocco del PD-1 nel melanoma e in altri tumori, mancano strategie terapeutiche efficaci per superare la resistenza all’immunoterapia antitumorale1,2. Qui identifichiamo la chinasi immunitaria innata chinasi TANK-binding 1 (TBK1)3 come gene candidato all'evasione immunitaria in uno schermo genetico pool4. Utilizzando una suite di strumenti genetici e farmacologici su più sistemi modello sperimentali, confermiamo il ruolo di TBK1 come gene di evasione immunitaria. Il targeting di TBK1 migliora le risposte al blocco di PD-1 diminuendo la soglia di citotossicità per le citochine effettrici (TNF e IFNγ). L'inibizione di TBK1 in combinazione con il blocco di PD-1 ha dimostrato efficacia anche utilizzando modelli tumorali derivati ​​dal paziente, con risultati concordanti negli sferoidi tumorali organotipici derivati ​​dal paziente e negli organoidi derivati ​​dal paziente corrispondenti. Le cellule tumorali prive di TBK1 sono preparate a subire la morte cellulare dipendente da RIPK e caspasi in risposta a TNF e IFNγ in modo dipendente da JAK-STAT. Nel loro insieme, i nostri risultati dimostrano che prendere di mira TBK1 è una strategia efficace per superare la resistenza all’immunoterapia antitumorale.

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I set di dati generati e analizzati in questo studio sono inclusi nell'articolo e nelle sue informazioni supplementari. I dati scRNA-seq in vivo sono stati depositati presso il GEO con i codici di accesso GSE217160 (studio TBK1i in vivo) e GSE217274 (studio TBK1 CRISPR-Cas9 in vivo) e sono disponibili su richiesta. Le descrizioni delle analisi sono fornite nel Riepilogo Metodi e Reporting.

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