DOCK2 è coinvolto nella genetica e nella biologia dell'ospite del COVID grave

Natura volume 609, pagine 754–760 (2022)Citare questo articolo

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L’identificazione dei fattori genetici dell’ospite alla base della grave COVID-19 è una sfida emergente1,2,3,4,5. Qui abbiamo condotto uno studio di associazione sull’intero genoma (GWAS) che ha coinvolto 2.393 casi di COVID-19 in una coorte di individui giapponesi raccolti durante le ondate iniziali della pandemia, con 3.289 controlli non affetti. Abbiamo identificato una variante sul cromosoma 5 in 5q35 (rs60200309-A), vicino al gene dedicatore della citocinesi 2 (DOCK2), che è stato associato a COVID-19 grave in pazienti di età inferiore a 65 anni. Questo allele di rischio era prevalente negli individui dell’Asia orientale ma raro negli europei, evidenziando il valore degli studi di associazione sull’intero genoma nelle popolazioni non europee. L'analisi di sequenziamento dell'RNA di 473 campioni di sangue periferico in massa ha identificato una diminuzione dell'espressione di DOCK2 associata all'allele di rischio in questi pazienti più giovani. L’espressione di DOCK2 è stata soppressa nei pazienti con casi gravi di COVID-19. L’analisi di sequenziamento dell’RNA a cellula singola (n = 61 individui) ha identificato una downregulation specifica del tipo cellulare di DOCK2 e un effetto decrescente specifico per COVID-19 dell’allele di rischio sull’espressione di DOCK2 nei monociti non classici. L’immunoistochimica dei campioni polmonari di pazienti con polmonite grave da COVID-19 ha mostrato un’espressione DOCK2 soppressa. Inoltre, l’inibizione della funzione DOCK2 con CPYPP ha aumentato la gravità della polmonite in un modello di criceto siriano di infezione da SARS-CoV-2, caratterizzato da perdita di peso, edema polmonare, aumento della carica virale, reclutamento alterato dei macrofagi e risposte disregolate all’interferone di tipo I. Concludiamo che DOCK2 ha un ruolo importante nella risposta immunitaria dell’ospite all’infezione da SARS-CoV-2 e nello sviluppo di COVID-19 grave e potrebbe essere ulteriormente esplorato come potenziale biomarcatore e/o bersaglio terapeutico.

Il COVID-19, causato dal SARS-CoV-2, rimane un grave problema di salute pubblica globale6. Sebbene recentemente siano diventati disponibili vaccini promettenti, l’emergere di varianti SARS-CoV-2 potrebbe ritardare la fine di questa pandemia7. Il COVID-19 si manifesta con una serie di manifestazioni cliniche che vanno dall'infezione asintomatica all'insufficienza respiratoria fatale o all'insufficienza multiorgano, con molteplici fattori di rischio8,9.

Il background genetico umano influenza la suscettibilità e/o la gravità delle malattie infettive. Il gruppo Severe Covid-19 Genome-Wide Association Study (GWAS) ha segnalato una variante di LZTFL1 nel locus 3p21 con rischio di COVID-19 gravemente aumentato in una popolazione europea1. Da notare che queste varianti hanno dimostrato spettri di frequenza allelica globalmente eterogenei ed erano raramente presenti nelle popolazioni dell'Asia orientale2.

Ulteriori sforzi GWAS, comprese le iniziative sul genoma umano (HGI) COVID-19, hanno nominato i geni di suscettibilità dell’ospite3,4,5. Tuttavia, la stragrande maggioranza degli studi esistenti è stata condotta su popolazioni europee. Considerando la diversità globale della gravità del COVID-19, l’analisi genetica dell’ospite COVID-19 nelle persone non europee dovrebbe fornire nuovi spunti.

La Japan COVID-19 Task Force (JCTF) è stata istituita all’inizio del 2020 come consorzio multicentrico a livello nazionale per superare la pandemia di COVID-19 (Dati estesi Fig. 1 e Tabella supplementare 1). Qui riportiamo il risultato di un GWAS su larga scala di COVID-19 in individui giapponesi con confronti sistemici con i risultati degli europei, che hanno identificato un allele di rischio specifico della popolazione nella regione DOCK2 che conferisce un rischio di grave COVID-19, in particolare in individui di età inferiore a 65 anni (di seguito denominati “giovani”). Abbiamo inoltre condotto trascrittomica di massa e di singola cellula e test immunoistochimici dei pazienti, nonché perturbazione in vivo della funzione DOCK2 in un modello animale. Abbiamo scoperto che la soppressione di DOCK2 è associata allo sviluppo di grave COVID-19 in un modello di criceto siriano di infezione da SARS-CoV-2 e che la segnalazione mediata da DOCK2 ha un ruolo chiave nella risposta immunitaria dell’ospite all’infezione da SARS-CoV-2 .

0.070). We observed colocalization between the GWAS and the DOCK2 eQTL signals23 (colocalization posterior probability > 0.01; Extended Data Fig. 6 and Supplementary Table 10)./p>mean + 3 × s.d., related samples with PI_HAT > 0.175, or outlier samples from East Asian clusters in principal component analysis with 1000 Genomes Project samples), and variants (variant call rate < 0.99, significant call rate differences between cases and controls with P < 5.0 × 10−8, deviation from Hardy–Weinberg equilibrium with P < 1.0 × 10−6, or minor allele count <5). Details of the QC for the mitochondrial variants are described elsewhere40. After QC, we obtained genotype data of 489,539, 15,161 and 217 autosomal, X-chromosomal and mitochondrial variants, respectively, for 2,393 COVID-19 cases and 3,289 controls./p> 0.5, and obtained 13,116,003, 368,566 and 554 variants for autosomal, X-chromosomal, and mitochondrial variants, respectively. We note that the genotypes of the lead variant in the GWAS (rs60200309) were obtained by imputation (Rsq = 0.88). We assessed accuracy by comparing the imputed dosages with WGS data for the part of the controls (n = 236), and confirmed high concordance rate of 97.5%./p> 0.7./p>

10 for the subsequent analysis./p>

mild > severe > most severe. Among the severe COVID-19, patients in intensive care or requiring intubation and ventilation were classed as ‘most severe’ disease, and the rest were classed as ‘severe’ disease. Among the non-severe COVID-19, patients without any symptoms related to COVID-19 were classed as ‘asymptomatic’ disease, and others were classed as ‘mild’ disease. The analysis was performed on relative DOCK2 mRNA expression relative to GAPDH using linear regression models with age and sex as covariates in R statistical software (version 3.6.3)./p>

25%) was based on a previous study34./p> 10%); 3, affected area (<90%, ≥50%); 4, (≥90%) an additional point was added when pulmonary oedema and/or alveolar haemorrhage was observed. The total score is shown for individual animals. Immunohistochemistry for alveolar macrophage was performed according to standard procedures. In brief, FFPE lung tissue section of infected Syrian hamster were incubated with the anti-CD68 mouse polyclonal antibody diluted in 1:400 (Abcam ab125212). The EnVision kit (Dako) was used to detect the staining./p>

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